Le jeu se déroule dans la ville gothique en ruine de Yharnam, qui selon la rumeur, abrite un puissant remède médical. Au fil des années, de nombreux voyageurs se rendent en pèlerinage dans la ville à la recherche du remède pour guérir leurs maux ; le joueur prend le rôle de l’un de ces voyageurs. En arrivant dans la ville, il s’avère que celle-ci est en proie à une maladie endémique qui a transformé la plupart de ses citoyens en créatures bestiales. Le joueur doit naviguer dans les rues de Yharnam tout en surmontant ses habitants violemment dérangés et ses effroyables monstres pour survivre.